近年来，靶向治疗已经成为晚期非小细胞肺癌的标准治疗方案，肺癌的靶向治疗问世已近20年，其中EGFR-TKI，堪称是“药王之王”。
与欧美人种不同的是，亚裔人群EGFR突变率高，有更多机会使用靶向治疗。全球约35%非小细胞肺癌患者由EGFR突变引起，而亚洲人群基本超过40%，比如中国非小细胞癌患者EGFR基因突变率约为50%。也正因此，EGFR-TKI被称之为上帝送给亚洲人的“礼物”。
一个基因会有多种不同类型的突变，EGFR突变也不例外，其中突变最高的EGFR外显子19缺失和L858R突变较为典型，加起来可达90%，其他的罕见突变约占10%左右。
而EGFR外显子20插入突变（EGFR ex20in）就属于罕见突变范畴，占EGFR突变的4%~12％，仅次于上述两大突变的EGFR突变“第三大突变”。值得一提的是，大约10%的携带EGFR ex20in非小细胞肺癌患者通常对EGFR-TKI具有更高的耐药性。这使得这一患者群体几乎没有有效的治疗选择。近两年，针对这一罕见靶点的国内外新药层出不穷，给各位癌友们带来了新的生存希望！
精准检测：耐药后管理的第一步
展开剩余90%确诊耐药的第一步是精准检测。目前临床推荐的主要方法包括：
二次活检：仍然是金标准，优先获取组织样本进行检测，不仅能分析基因变异，还能发现组织学转化。但受肿瘤位置和患者身体状况限制。
液体活检：通过血液检测循环肿瘤DNA(ctDNA)，无创、可动态监测，但其阴性结果需谨慎解读，仅能揭示60%~70%的耐药机制。
新一代基因测序(NGS) ：推荐同时检测组织和血液样本，覆盖点突变、拷贝数变异和融合基因，全面揭示耐药机制。
考虑经济因素的患者可以重点检测指南推荐的靶点。但是随着基因检测技术的进步和成本的下降，国际医学专家更加强调肺癌患者做更多的基因检测，最好一次性做癌症全基因检测帮助患者获得更全面的治疗信息。
突破性靶向药物开启治疗新时代
疾病控制率达100%！舒沃替尼为EGFR耐药患者带来新治疗选择
Sunvozertinib（舒沃替尼，DZD9008）是由我国自主研发的新型选择性、不可逆的EGFR/HER2抑制剂。据悉，这款药物对约 30 种 EGFR 外显子 20 插入亚型，无论突变位置如何，都具有抗肿瘤活性！
舒沃替尼成功获得美国FDA批准，其背后依托的是一套由中国延伸至全球、循序推进且经过层层验证的临床研究体系。
在中国，注册临床研究——“悟空6”的成功为舒沃替尼的国内上市奠定了坚实基础。该研究结果显示：在含铂化疗经治的患者中，舒沃替尼展现出61%的客观缓解率（ORR）和88%的疾病控制率（DCR），超过90%的患者实现肿瘤靶病灶缩小。
2023年8月23日，国家药品监督管理局传来喜讯！迪哲（江苏）医药股份有限公司申报的1类创新药舒沃替尼片（商品名：舒沃哲）获批上市。该药适用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者，成为首款针对EGFR exon20ins突变型晚期 NSCLC的国创新药。
截图源自官网
值得一提的是，舒沃替尼凭借卓越的疗效和安全性成为肺癌领域首个且目前唯一获中、美获批上市的国创1类新药。
随着2024年医保目录谈判/竞价结果的公布，多款靶向药物进入目录，其中备受患者和业界关注的舒沃替尼赫然在列。作为治疗EGFR ex20ins NSCLC的“独苗”创新药，首次被纳入，并已于2025年1月1日正式实施，极大地提升患者用药可及性。
舒沃替尼除了针对EGFR20ins有卓越效果，既往研究表明，其单药治疗EGFR-TKI耐药的NSCLC患者展现出良好的抗肿瘤活性。临床前研究显示，EGFR-TKI与VEGF抑制剂联合可产生协同效应。安罗替尼是一款具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长作用的TKI。2025年欧洲肺癌大会（ELCC）上，舒沃替尼公布与安罗替尼联合治疗EGFR-TKI耐药NSCLC的2期临床数据，非常鼓舞人心！
目前媒体报道的信息显示，这项研究计划招募45例经标准EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感突变患者。截至2024年12月25日，舒沃替尼片联合安罗替尼治疗EGFR-TKI耐药晚期NSCLC，展现出良好的抗肿瘤疗效和安全性：
在12例完成首次评估的患者中，客观缓解率（ORR）为33.3%，疾病控制率（DCR）达100%； 耐受性良好，安全性导入期未发生剂量限制性毒性（DLT）事件，临床易管理。目前全球针对EGFR ex20ins突变及其他EGFR相关突变的众多新药研发正在如火如荼地进行当中，如伏美替尼、NIP142、plb1004、舒沃替尼、HSK40118、SYS6010、DZD6008、A303等等！
肺癌领域创新突围！全球双抗ADC iza-bren治疗EGFR突变患者疗效惊艳！
抗体偶联药物（ADC）被誉为“生物导弹”，由靶向抗体、细胞毒素和连接子三部分组成。这类药物不依赖特定耐药机制，为复杂耐药情况提供了新选择。
2025年ASCO年会上，当中国团队公布全球首个EGFR/HER3双抗ADC药物iza-bren（BL-B01D1）在肺癌治疗中的突破性数据时，会场响起热烈掌声——69.2%的客观缓解率在曾被认为“无药可治”的EGFR外显子20插入突变患者中实现，专家惊叹“这是改变临床实践的时刻”。
该研究共纳入83例患者，包括携带EGFR20外显子插入突变/非经典EGFR突变、HER2突变、KRAS/BRAF/MET 突变、ALK/ROS1/RET/NTRK 融合的患者分别为 14 例、19 例、26 例和 24 例。
研究结果显示，iza-bren显示出极具前景的抗肿瘤活性，整体客观缓解率（ORR）达46.2%，确认ORR为39.7%，疾病控制率（DCR） 85.9%，中位无进展生存期（PFS）为7个月，中位缓解持续时间和中位总生存期均未达到。
此外，研究表明 iza-bren 在经治经典 EGFR 突变外驱动基因变异 NSCLC 患者中具有较好的抗肿瘤活性和生存获益，特别是EGFR20外显子插入突变/非经典 EGFR 突变患者中，ORR高达69.2%，中位 PFS 达到 10.5 个月，结果令人振奋。
图为所有患者初步疗效
闪耀国际！Zipalertinib在EGFR ex20ins NSCLC治疗中初见成效
一个基因会有多种不同类型的突变，EGFR突变也不例外，其中突变最高的EGFR外显子19缺失和L858R突变较为典型，加起来可达90%，其他的罕见突变约占10%左右，其中EGFR外显子20插入突变（EGFR ex20ins）就属于罕见突变范畴。
Zipalertinib（齐帕勒替尼，研发代号：CLN-081, TAS6417）是一种新型EGFR TKI，在一项针对铂类化疗（plt-chemo）后进展的晚期或转移性EGFR ex20ins突变NSCLC患者进行的1/2a期研究中显示出良好的临床活性和可控的安全性。
截止到2024年12月10日，在所有接受治疗的患者中，Zipalertinib显示出确认的客观缓解率 (cORR) 为35.2% ，中位缓解持续时间 (mDoR) 为8.8个月，中位无进展生存期 (mPFS) 为9.5个月。
在所有脑转移的患者中，全身的cORR为30.9%。不良反应多为1~2级，安全可控，这为患者提供了新的治疗选择。
瞄准EGFR/HER2 exon20ins突变，中国药研研发抗癌创新药NIP142横空出世！
NIP142是中国药研研发并具有全球自主知识产权的I类小分子创新药，通过抑制EGFR或HER2 exon20ins突变体活性，阻断下游信号通路活化，进而达到抑制肿瘤增长的目的。在已完成的一系列非临床研究中，NIP142作为强效、高选择性EGFR/HER2 exon20ins抑制剂，对多种移植瘤模型表现出优异的抗肿瘤活性，且耐受性良好。与同机制药物EXKIVITY（通用名：Mobocertinib，代号：TAK-788）相比，NIP142具有更优的药代动力学性质，以及更大的安全窗口，有潜力成为EGFR/HER2 exon20ins突变NSCLC新的治疗选择。
NIP142作为中国药研首个获批临床试验的抗肿瘤创新药，是中国药研抗肿瘤研发管线建设的重要里程碑。
疾病控制率100%！近80%肺癌患者肿瘤缩小！伏美替尼征服EGFR ex20ins突变！
甲磺酸伏美替尼是我国自主研发的 1 类新药，为新型的第三代不可逆、选择性的 EGFR-TKI 靶向药。其具有“双活性、双入脑、高选择和代谢佳”的优异临床疗效，脑转强效的同时，安全性好且治疗窗宽。
2023年10月30日，伏美替尼获美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认定，用于治疗先前未接受过治疗、局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌且伴有表皮生长因子受体（EGFR）外显子20号插入突变患者。2024年1月8日，国家药品监督管理药品审评中心（CDE） 官网公示，甲磺酸伏美替尼片新适应症纳入拟突破性治疗品种。这意味着初治EGFR 20外显子插入突变非小细胞肺癌患者将有靶向药可供选择。
2021年欧洲肿瘤内科学（ESMO）年会上，研究人员报道了伏美替尼（240 mg）用于治疗EGFR ex20ins突变局部晚期或转移性 NSCLC 的 Ⅰb 期试验结。结果显示，接受一线治疗的10例患者均出现不同程度的肿瘤靶病灶缩小，中位缩瘤幅度-51.8%，疾病控制率达100%，客观缓解率为60%（6/10）。
2023年世界肺癌大会上（WCLC）上，我国学者汇报了该研究更新的数据，结果显示，在初治患者（240 mg）中，确认的客观缓解率（ORR）为 78.6%，疾病控制率高达100%；在既往治疗的患者中，240 mg 和 160 mg 剂量均有效，客观缓解率分别为 46.2% 和 38.5%。相信不久的将来，伏美替尼能够给EGFR ex20ins的非小细胞肺癌患者带来更多生存获益！
2023WCLC大会FAVOUR研究结果
EGFR罕见突变肺癌患者新选择！国研新药安达替尼初露锋芒！
PLB1004（安达替尼）是中国原研、具有全球知识产权的EGFR小分子抑制剂，可强效且不可逆地靶向外显子 20 插入突变，还可强效靶向经典 EGFR 突变 ExDel19、L858R 和 T790M，且对野生型 EGFR 具有高度选择性。
2023年AACR年会上发布的研究结果中，所有剂量组共有38名受试者出现EGFR-Ex20ins突变，其中 29 名受试者剂量≥ 160 mg QD，有26人至少完成了1次肿瘤评估，确认客观缓解率为57.7%（15/26），疾病控制率（DCR）为100%（26/26），40%患者的应答持续时间超过6个月。
在8例基线有脑转移的受试者中，3例达到部分缓解（PR），颅内客观缓解率达到37.5%。
1例EGFR ex20ins患者接受320mg QD剂量治疗后，首次肿瘤评估时脑病灶较基线缩小5mm。
脑转移患者典型病例
小编有话说
从“无药可用”到“有药可选”，再到“优中选优”，EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌的治疗革命正在深刻改变临床实践。随着莫博赛替尼、埃万妥单抗、舒沃替尼等创新药物的涌现，这一曾被忽视的罕见靶点正成为精准肿瘤学成功的新典范。
未来，随着检测技术的普及、药物可及性的提高和联合策略的优化，相信更多EGFR ex20ins患者将获得长期高质量生存的机会。肺癌精准治疗的最后一块拼图，正在被完整嵌入。
本文为无癌家园原创
发布于：日本